Кожа леопарда у ребенка

Синдром LEOPARD является комплексом дисморфогенетических расстройств с переменной пенетрантностью и экспрессивностью. Горлин впервые представил аббревиатуру LEOPARD в качестве названия этого синдрома в 1969 году. Буквы этой аббревиатуры описывают основные черты этого расстройства, а именно:

Лентиго (L)
Электрокардиографические нарушения проводимости (E)
Глазной гипертелоризм (O)
Стеноз легочной артерии (P)
Аномалии половых органов (A)
Замедление роста (R)
Глухота (D)

Зейслер и Беккер первыми описали этот синдром в 1936 году, провев обследование 24-летней женщины с прогрессивным лентиго, гипертелоризмом и прогнатизмом. Вскоре были зафиксированны первые семейные случаи у близнецов Розен, а затем еще 8 человек из большой семьи. Монахан был первым, кто составил документальную ассоциацию синдрома с сердечными аномалиями и низкорослостью в 1962 году.

Синдром LEOPARD. Причины

Молекулярные исследования показали, что синдром LEOPARD является аллельным расстройством, которое вызывается различными мутациями в гене PTPN11, кодирующем протеин-тирозин-фосфатазу SHP-2, этот ген расположен в полосе 12q24.1. В 2005 году, Огата и Йошида документально подтвердили, что мутации в гене PTPN11 могут быть идентифицированы приблизительно у 80% больных с синдромом LEOPARD.

Еще один интересный случай синдрома LEOPARD был обнаружен в одной семье, у отца и его взрослого сына. Отец имел лентиго, которое было одинаково распределено по всему телу, в то время как у его сына лентиго отсутствовало на левой части грудной клетки, на спине, на левой и правой руках. Позже было установленно, что сын имел мозаичный кариотип в лимфоцитах (47, XXY / 46XY). При анализе тканей полученных на биопсии пигментированной кожи, в основном прослеживался кариотип 47, XXY в то время как кариотип 46, XY прослеживался в непигментированных областях. Некоторые исследователи пришли к выводу, что такие факторы как мозаичность, типы мутаций в гене PTPN11, а также кол-во и характеристики половых хромосом могут влиять на фенотип синдрома LEOPARD.

Синдром LEOPARD. Фото

Лентиго на лице ребенка с синдромом LEOPARD.

Лентиго на склере у ребенка с синдромом LEOPARD.

Неупорядоченная пигментация на туловище у пациента с синдромом LEOPARD.

Ониходистрофия

Синдром LEOPARD. Симптомы и проявления

Высоко вариабельная экспрессивность синдрома делает его диагностику трудной задачей, особенно в спорадических случаях. Семьдесят процентов случаев являются семейными. На основании клинического анализа большой серии пациентов, собранных в медицинской литературе, в 1976 Ворон вывел минимальные критерии для диагностики. Для синдрома LEOPARD обязательно наличие лентиго и по крайней мере двух из следующих проявлений и знаков:

Другие кожные нарушения
Сердечные структурные аномалии
Аномалии в мочеполовой системе
Эндокринные нарушения
Неврологические дефекты
Дисморфизмы лица
Дефицит роста
Скелетные аномалии

Если лентиго отсутствует, то диагноз синдрома LEOPARD можно поставить при наличии минимум трех из вышеуказанных знаков и проявлений. Диагностика синдрома LEOPARD сильно затрудненна у маленьких детей. Диагноз может быть клинически подозреваемым в первые месяцы жизни у пациентов, имеющих минимум три основных проявления: характерные черты лица (100%), гипертрофическая кардиомиопатия (87%) и кожные пятна цвета кофе с молоком (лентиго [75%]) .

Физическое обследование

Лентиго – мелкие, темно-коричневые, полигональные, неправильной формы пятна, размером, как правило, 2-5 мм в диаметре, но иногда и больше, до 1-1,5 см. Эти пятна часто присутствуют на лице, шее и на верхней части части туловища, на ладонях, ступнях и на склерах. Лентиго являются наиболее заметным проявлением синдрома LEOPARD. Оно присутствует у более чем 90% пациентов. Однако, отсутствие этих пятен не исключает наличия этого синдрома. При тщательном обследовании кожи, можно обнаружить другие кожные нарушения, например:

Подмышечные веснушки
Локализованные гипопигментации
Ониходистрофии
Гиперупругую кожу

Умственная отсталость, обычно легкой степени, наблюдается примерно у 30% пациентов. Около 25% пациентов имеют нейросенсорную потерю слуха. Судороги, нистагм или гипосмии были зарегистрированы у нескольких пациентов. Треть пациентов имеют невысокий рост, который станет очевидным, вскоре после рождения (большинство новорожденных имеют нормальный вес при рождении).

Несмотря на частое развитие пороков сердца, большинство пациентов остаются бессимптомными. Однако, в некоторых случаях, пациенты могут проявлять признаки патологий в сердце. Интересно, что более высокая частота семейной истории внезапной смерти и фибрилляции предсердий сообщалась у пациентов с гипертрофией левого желудочка без мутаций в гене PTPN11.

Около 35% пациентов демонстрируют различные черепно-лицевые аномалии. Глазной гипертелоризм является наиболее встречаемой лицевой аномалией (25%). Другие признаки включают:

Нижнечелюстной прогнатизм
Широкий носовой корень
Дисморфозмы черепа
Низкий посаженные уши
Стоматологические аномалии
Высокое небо
Кожные складки
Птоз
Опухоли роговицы

Аномалии развития мочеполовой системы описаны у 26% больных, преимущественно у мужчин. Аномалии наружных половых органов, такие как крипторхизм или гипоспадия, можно обнаружить на медосмотре. Различные типы скелетных аномалий могут включать деформации грудной клетки, кифосколиоз, аномалии ребер, синдактилии, задержки развития или агенез постоянных зубов, сверхкомплектные зубы. Синдром LEOPARD может быть связан с гипертрофией сплетений, что может привести к невропатической боли.

Синдром LEOPARD. Диагностика

КТ или МРТ головы
Рентгенография скелета
Эхокардиография
Обследование мочеполовой системы
УЗИ
ЭКГ

Синдром LEOPARD. Лечение

Криохирургия и лазерное лечение могут быть полезными в лечении изолированных лентиго. Однако, из-за большого количества пятен лентиго, эти подходы могут быть очень трудоемкими. Для некоторых пациентов, лечение кремом третиноином и гидрохиноном может быть полезным.

Для лиц, больных структурными сердечными аномалиями, терапевтические схемы могут включать блокаторы бета-адренергических рецепторов или блокаторы кальциевых каналов.

Антиаритмические препараты могут потребоваться в случаях развития опасных для жизни желудочковых эктопий.

Хирургическое вмешательство может быть необходимым в случаях тяжелых деформаций и аномалий.

Синдром LEOPARD. Осложнения

Осложнения могут возникнуть из-за связанных аномалий.

Синдром LEOPARD. Прогноз

Прогноз в основном определяется по наличию сердечно-сосудистых осложнений. Большинство пациентов с синдромом LEOPARD могут вести нормальную жизнь. Сердечные патологии могут быть причиной смерти некоторых пациентов.

Источник

Синдром LEOPARD – клиника, диагностика, лечение

Синонимы: лентигиноз врожденный системный, лентигиноз кардиомиопатический, синдром Мойнахана (вариант синдрома LEOPARD, включающий дополнительно митральный стеноз), синдром Кейпюта—Римойна—Конигсмарка (вариант синдрома LEOPARD, описанный как сочетание лентигиноза с пороками сердца, врожденной глухотой, олигофренией, дизрафическим статусом в виде частичной синдактилии, расщепления задних отростков нижних грудных и верхних поясничных позвонков).

Определение. Наследственное заболевание, характеризующееся нарушением пигментации в сочетании с поражением ЦНС, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

Историческая справка. В 1936 г. Е. P. Zeisler и S.W. Becker впервые описали синдром с наличием нескольких лентиго, гипертелоризма, деформации грудной клетки и прогнатизма. В 1966 г. R.J. Walther, B.J. Polansky и LA. Gratis описали семью, в которой мать, сын и дочь с генерализованным лентиго имели электрокардиографические аномалии. Наиболее полное описание синдрома выполнили в 1969 г. R.J. Gorlin и соавторы.

Они же предложили назвать данный синдром акронимом LEOPARD из начальных букв основных симптомов заболевания (L: Lentigines — лентиго; Е: Electrocardiographic conduction abnormalities — электрокардиографические нарушения проводимости; О: Ocular hypertelorism — глазной гипертелоризм; Р: Pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии; А: Abnormalities of genitalia — аномалии половых органов; R: Retardation of growth — задержка роста; D: Deafness sensorineural — нейросенсорная глухота).

Этиология и патогенез синдрома LEOPARD. Заболевание генетически неоднородное. В 90% случаев обнаружены мутации гена PTPN11 (локус 12q24.1), в остальных случаях — мутации генов RAF1 (локус 3р25) и BRAF. Первичный продукт гена PTPN11, фермент тирозинфосфатаза, участвует в процессах внутриклеточной передачи сигналов и регуляции ответа клеток на внеклеточные стимулы. Недостаточность функции фермента приводит к изменению пролиферации клеток, нарушению их дифференцировки и жизнеспособности. Первичный продукт гена RAF1 относят к семейству протеинкиназ. Он участвует в защите клеток от гибели путем апоптоза.

Активированный ген RAF1 обладает свойствами онкогена. Наследование аутосомно-доминантное, но синдром может возникнуть в результате спонтанной мутации.

Частота. В настоящее время нет точных данных о количестве пациентов с этим синдромом, до 2011 г. в медицинской литературе описано чуть более 100 случаев.

Возраст и пол. Чаще встречается у людей мужского пола. Симптомы, характерные для этого заболевания, можно обнаружить у ребенка в первые месяцы жизни. Однако существует мнение, что лентиго обнаруживается при рождении, а внекожные проявления — после полового созревания.

Поражения кожи. Вначале обнаруживаются пятна цвета «кофе с молоком». Они обычно существуют с рождения или появляются в первые месяцы жизни. Данные изменения кожи диагностируются в 75% случаев у пациентов с этим синдромом. Лентигинозные элементы возникают, как правило, с 4—5-летнего возраста, их количество может быть значительным.

В некоторых случаях у пациентов с данным синдромом лентиго отсутствует. Лентигинозные элементы имеют темно-коричневую окраску (иногда даже черную). Пигментные пятна темнее обычных веснушек, круглой или овальной формы, размерами 1—5 мм в поперечнике. Лентигинозные очаги чаще всего располагаются на коже шеи, туловища, реже — на лице, волосистой части головы, ладонях, подошвах и гениталиях. Слизистые оболочки не поражаются. С возрастом их количество нарастает и пигментация усиливается. Под влиянием УФО лентиго изменениям не подвергается. Иногда одновременно наблюдаются койло- или лейконихия.

синдром множественного лентиго - LEOPARD-синдром
LEOPARD-синдром

Изменения костной системы. Лицо больных треугольной формы с широко расставленными глазами (гипертелоризм), с явлениями прогнатии и низко расположенными ушными раковинами. Возможны асимметрия черепа, сглаженность затылочного бугра, выступающие теменные бугры, микроцефалия. На рентгенограммах черепа выявляются деминерализация костей, пальцевидные вдавления, аномалии турецкого седла, неполное заращение швов, асимметрия придаточных пазух.

Отмечают задержку роста и разнообразные аномалии скелета: килевидная или воронкообразная грудная клетка, крыловидные лопатки, кифоз, сколиоз, spina bifida, сращение костей шейного отдела позвоночника, гипертрофия лонных костей, гипермобильность суставов, подвывих и деформация головки бедренной кости, остеопороз различных отделов, «конская стопа».

Изменения мочеполовых органов при синдрома LEOPARD. У одной трети пациентов мужского пола с данным синдромом отмечается односторонний или двухсторонний крипторхизм. Другие аномалии (гипоспадия, дисплазия яичек, позднее появление менструаций, дефекты яичников) наблюдаются редко.

Изменения сердечно-сосудистой системы. Изменения ЭКГ могут быть обусловлены стенозом легочной артерии или субаортальным стенозом, дефектом межжелудочковой перегородки и, как результат этой патологии, гипертрофической кардиопатией. Выявляются нарушения внутрижелудочковой проводимости в виде удлиненного интервала PQ, расширения комплекса QRS. Возможны изменения зубца Р (двухфазный, отрицательный, остроконечный). Ось сердца обычно ориентирована между 60° и 120°.

Другие изменения. Нейросенсорная глухота с вторичными дефектами речи и в 30% случаев небольшое отставание в умственном развитии. Выявляются отклонения в ЭЭГ, замедление проводимости в периферических нервах.

Диагноз синдрома LEOPARD. В 1976 г. D. A. Voron и соавторы предложили два варианта критериев для диагностики данного синдрома: несколько лентиго плюс два других основных симптома; при отсутствии лентиго три основных симптома, а также наличие родственника с данным синдромом. Диагноз может быть установлен уже в первые месяцы жизни (по данным некоторых авторов, через 7,5±3,96 месяца от рождения).

Диагноз устанавливался в этих случаях по трем основным клиническим признакам: характерные черты лица (гипертелоризм, неполное заращение швов, птоз, присутствие в 100%), кардиомиопатия (в 87%), пятна цвета «кофе с молоком» (в 75%). Синдром подтверждается обязательно молекулярно-генетическими исследованиями.

Дифференцируют синдром LEOPARD с другими лентигинозами.

Течение и прогноз. Существуют полные и неполные клинические формы синдрома. Наиболее серьезными являются изменения скелета и сердца. Лентигиноз доставляет только косметические проблемы.

Лечение синдрома LEOPARD. Пациенты нуждаются в лечении стеноза легочной артерии, обструктивной кардиоми-опатии, дефектов межпредсердной перегородки, первичной легочной гипертензии, деформации грудной клетки, кифосколиоза, крипторхизма, умственной отсталости и тугоухости.

– Также рекомендуем “Синдром Карни (NAME, LAMB) – клиника, диагностика, лечение”

Оглавление темы “Меланозы”:

Лентигиноз центролицевой Турена
Синдром Кронкхайта-Канада – клиника, диагностика, лечение
Синдром расслоения артерий с лентигинозом
Лентигиноз наследственный узорчатый негроидов
Синдром LEOPARD – клиника, диагностика, лечение
Синдром Карни (NAME, LAMB) – клиника, диагностика, лечение
Синдром Тэя – клиника, диагностика, лечение
Классификация меланиновых меланозов
Механизмы развития веснушек и других меланиновых меланозов
Методы лечения веснушек и других меланиновых меланозов

Источник

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке “Файлы работы” в формате PDF

Синдром множественного лентиго (множественные пигментные пятна) – это полиорганный наследственный дерматоз, который по начальным буквам его составляющих называют синдром ЛЕОПАРДа (LEOPARD-синдром). Его основными наружными проявлениями являются лентиго (темно-коричневые пятна).

Клиническая картина.

В первые месяцы жизни на теле ребенка появляются пигментные пятна типа веснушек. Дети отстают в умственном и физическом развитии. В возрасте 2-5 лет появляется и прогрессирует снижение слуха, вплоть до полной его потери. В старшем возрасте основная проблема-патология сердца.

Случай редкого наследственного заболевания в практике врача-генетика.

Синдром LEOPARD (синдром множественных лентиго, ОМIМ: 151100) редкое наследственное заболевание, популяционная частота которого неизвестна. Был выделен Робертом Горлином с соавторами в 1969 году. Название синдрома является аббревиатурой главных его компонентов, соответствующих основным фенотипическим и клиническим проявлениям:
Lentigines — лентиго;
Electrocardiographic conduction abnormalities — электрокардиографические нарушения проводимости;
Ocular hypertelorism — глазной гипертелоризм;
Pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии;
Abnormalities of genitalia — аномалии половых органов;
Retardation of growth — задержка роста;
Deafness sensorineural — нейросенсорная глухота.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности даже в пределах одной семьи.

У большинства больных (до 90%) находят мутации гена PTNP11, локализованного в сегменте 12q24.1. кодирующего белок тирозин-фосфотазу SНS-2. Примечательно то, что данный генный дефект описан у 40% пациентов с синдромом Нунан. основные фенотипические и клинические проявления которого пересекаются с СЛ: сходные лицевые дизморфии, низкорослость, кардиопатология, аномалии половых органов и задержка полового развития, нейросенсорная тугоухость. В связи с этим был предложен еще один синоним СЛ -синдром Нунан с множественным лентиго (СЛ/СНМЛ).

С момента первого описания СЛ/СНМЛ до настоящего времени известно лишь о немногим более 100 больных. Поэтому каждый новый случай этого редкого наследственного заболевания представляет определенный научный интерес.

Учеными была обследована беременная К., 1988 года рождения. В Республиканский специализированный

центр медицинской генетики и диагностики была направлена впервые в 23—24 недели беременности. Беременность 2 брак повторный, в анамнезе рождение ребенка со стенозом легочной артерии.

При осмотре беременной врач-генетик обратил внимание на множественные диффузные лентиго темно-коричневого цвета диаметром 1—5 мм на лице, шее и теле. Кроме того, у женщины имелась легкая задержка роста, птоз, широкий плоский нос, полные губы, легкая лопоухость, короткая шея, асимметричные выступающие лопатки, кифосколиоз. Отдельные более светлые пятна на ладонях. Из гинекологического анамнеза известно о задержке полового развития — mensis с 16 лет.

Врачом-генетиком осмотрена сестра беременной 2001 года рождения. Отмечены множественные лентиго на лице, шее, туловище и ладонях. Имеется низкорослость, изменения ЭКГ — нарушение сердечной проводимости и задержка полового развития.

При анализе родословной стало известно, что вышеперечисленные фенотипические признаки характерны и для брата беременной К. (сестра и брат от разных браков их матери)

Кроме того, у брата имеется стеноз легочной артерии. По совокупности клинических и фенотипических признаков был предположен диагноз: СЛ/СНМЛ. Было проведено исследование образцов ДНК крови беременной К. и ее сестры методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности экзонов 7, 12 и 13 гена РТNР11. В экзоне 7 у обеих обследуемых обнаружена идентичная мутация с.836А>G (р.Туr279Суs) в гетерозиготном состоянии. Диагноз СЛ/СНМЛ был подтвержден молекулярно-генетическим методом.

Ранее нами упоминалось, что впервые беременная К. обратилась в Центр только в 23—24 недели. Поскольку спектр генетических обследований в этом сроке весьма ограничен, беременной было выполнено только УЗИ плода с синдромологическим анализом. На момент осмотра грубых аномалий развития не выявлено, однако у плода было отмечено увеличение шейной складки. Имелось многоводие.

Беременность завершилась физиологическими родами в срок. Девочка, родилась с массой 3250 г. До 3 мес. развивается соответственно возрасту. Участковым врачом-педиатром при плановом осмотре были отмечены шумы в сердце. В результате УЗИ диагностирован субаортальный стеноз.

Ребенок осмотрен врачом-педиатром-генетиком в 3,5 месяца. Психофизическое развитие соответствует возрасту. Отмечен орбитальный гипертелоризм, короткая шея с избыточной кожей, широко расставленные соски. Пигментные пятна отсутствуют. Аналогичные признаки характерны и для старшего сибса (возраст 3,5 года). Кроме того, у старшей девочки отмечены птоз и выступающие лопатки.

Принимая во внимание особенности фенотипа у детей и наличие у них сердечной патологии, выставлен клинический диагноз: СЛ/СНМЛ. Отсутствие пигментных пятен (одного из наиболее часто встречаемых признаков) у обоих детей на момент осмотра может быть обусловлено вариабельностью как самого признака — в отдельных случаях заболевания отмечено отсутствие лентиго, так и вариабельностью периода манифестации пигментных пятен врожденные и появляющиеся в детстве, вплоть до полового созревания.

Список литературы.

Джонс Кеннет Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. М.: Практика, 2011.-1024 с.

Gorlin R.J. Anderson R.C. Blaw M. Multiple Ientigines. syndrome// Am. J. Dis. Child.-1969.- Vol/ 117 №6 – P. 652-662.

Digilio M.C.. Conti E., Sartozy A. et al. Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene // Am. J. Hum. Genet.- 2002.- Vol. 71 №2 P.389-394

Источник